冠状动脉高压(PH)是一种复杂的心肝营养不良,其构造是肝肺部空气阻力和冠状动脉心理压力减小。 尽管近来在诊断和病人全面性赢取了重大突破,但 PH 仍然是一种相对较严重的营养不良,最终就会致使具高比率的右心心肌梗塞。PH 的解剖构造是小冠状动脉的结构重塑,这与腹腔增厚、肌肉转化成和丛状病变的成型有关。 骨髓 (BM) 都是以的祖细胞质以及肺部外围炎性疾病伴生有助于冠状动脉重塑的每一次。骨髓炎性疾病性 (MPN)病变的 PH 存活率较低一般年轻人,并且在 MPN 病变之前检视到因心肺部营养不良致使的高比率。根据 WHO 临床归入,PH 可分五个类。 基于上述检视,MPN 相关 PH 被视作为 WHO 第V 组(较少量转化成),这是一个重要的异质组,包含不清楚的多各种因素有助于。 MPN 包括真性淋巴细胞质增高性疾病 (PV)、高血压白血球增高性疾病 (ET) 和高血压骨髓纤维转化成 (MF),其构造是成熟骨髓细胞质的慢性游离,而骨髓游离遗传基因是由 JAK2、CALR 和 MPL 的体细胞质甲基转化成涡轮的。在 MPN 之前,JAK2V617F 是 JAK2 之前的一种激活体细胞质甲基转化成,是最常检视到的涡轮甲基转化成; 它已在超过 95% 的 PV 病变以及 50-60% 的 ET 和高血压 MF 病变之前检视到。 JAK2V617F 致使 JAK-STAT 通道的细胞质因子非一般来说激活,致使成熟髓细胞质游离。 MPN 病变常表现显现出静脉和动脉肺部肾心肌梗塞。除此以外是,与具其他涡轮甲基转化成的病变相对,具 JAK2V617F 的 MPN 病变结果贞示显现出更佳的肺部肾心肌梗塞存活率。然而,了了性造血与 PH 之前 JAK2V617F 的有助于不确定性仍未阐释。 量转化成设计思路: 为了理解 JAK-STAT 通道在 PH 的发展之前的参与,将未满野生型 (WT) C57BL/6 J 激素去除于慢性诱发 (10% O2),全肝匀浆而非分离细胞质上的 STAT3 磷酸转化成总体引人注意减小,指显现出 JAK-STAT 激活可能在慢性诱发诱发的 PH 之前发挥解剖生理作用。为了阐释 JAK2V617F 表达对 PH 发病有助于的直接影响,该量转化成应用于了 Jak2V617F21 在去除于常氧或慢性诱发后转表征 Jak2V617F21 的雌性激素。在常氧去除后,与 WT 同窝仔鼠相对,JAK2V617F 激素的淋巴细胞质和白血球除此以外引人注意更佳,指显现出 JAK2V617F 激素的 MF 样遗传基因。JAK2V617F 激素表现显现出肝肺部有系统,有如着慢性诱发后肝肺部外围之前性白血球质伴生减小。该量转化成最后量转化成了造血细胞质了了,侦测是否通过 BM 复刻(BMT)促进了 PH 的的发展。将来自 JAK2V617F 激素或相符合 WT 激素的供体 BM 细胞质静脉注射到经致命电磁辐射的甲基转化成 WT 激素之前,以便甲基转化成激素具 WT 肝。值得注意的是,与其他组相对,响应慢性诱发的 JAK2V617F-BMT 激素肝之前的弹性蛋白酶活性、之前性白血球质相关巨噬细胞质和巨噬细胞质甲基转化成以及细胞质因子引人注意升高。为了在冠状动脉重塑之前对带上 JAK2V617F 的 BM 都是以造血细胞质顺利完成建模和实质性表征,该量转化成通过将 JAK2V617F 激素与 CAG-EGFP 激素杂交转转化成成了双种质激素(JAK2V617F/CAG-EGFP 激素)。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素或相符合 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞质复刻到经致死紫外光的 WT 激素之前。在 BMT 去除于慢性诱发 3 时更,免疫染色结果贞示 GFP+ 细胞质在复刻了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 激素(JAK2V617F-GFP-BMT)的 BM 细胞质的 BMT 甲基转化成的冠状动脉区域之前大量积累。 最后应用于不同数目的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞质和没有 GFP BM 细胞质的 WT 的混合物顺利完成了相互竞争复刻。在相符合非相互竞争组之前,流式细胞质术结果贞示,与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时相对,肝脏之前 CD45+ 细胞质内 GFP+ 细胞质评估的嵌合情况在 8 周时引人注意升高。 最后量转化成从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 激素的肝和肝脏之前分离显现出细胞质部分,在 BMT 后 8 周具 1-19% 的嵌合情况。 JAK2V617F-GFP-BMT 激素 Ly6G+ 之前性白血球质之前 GFP+ 细胞质的百分比在肝之前引人注意较低肝脏之前,而 WT-GFP-BMT 激素在肝和肝脏之前的百分比没有差别。为了阐释带上 JAK2V617F 的 BM 都是以的之前性白血球质如何与 PH 的发展有因果关系的潜在有助于,通过 RNA 测序在来自 BM、则有血 (PB) 和肝的分选 Ly6G+ 细胞质之前对之前性白血球质的几个分立先决条件顺利完成了表征谱量转化成JAK2V617F 激素与 WT 激素的相对较。基因集石英砂量转化成结果贞示,与 WT 激素相对,JAK2V617F 激素之前性白血球质分立的每个先决条件的经典 IL6-JAK-STAT3 通道大多升至。 为了量转化成 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控有助于,量转化成了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞质系。与 JAK2+/+ 细胞质相对,JAK2V617F/+ 细胞质之前 STAT3 的磷酸转化成总体引人注意升高。该量转化成量转化成了 ALK1 的抑制是否可以改善 JAK2V617F 激素之前慢性诱发诱发的 PH。 K02288,一种 ALK1/230,31 的转化成学抑制剂,明贞降低了慢性诱发去除的 JAK2V617F 肝以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞质之前 Smad1/5/8 的磷酸转化成总体。为了阐释 PH 之前 JAK2V617F 了了造血的临床不确定性,该量转化成前瞻性地招聘了 PH 病变,并通过等位基因甲基转化成基本原理 PCR 量转化成检查和了 70 名 PH 病变之前 JAK2V617F 了了造血的患病率 。引人瞩目的是,我们发现 7.1% 的 PH 病变(n = 5)在则有淋巴细胞质之前结果贞示 JAK2V617F 体细胞质甲基转化成,引人注意较低年龄和性别匹配的相符合受试者。这些数据指显现出,无论血细胞质除此以外或 PH 相对较严重层面如何,JAK2V617F 的了了造血与该甲基转化成体带上者之前 PH 的发生和的发展有关。 发表文章显现出处:Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.
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